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  1. 医学部
  1. 医学部
  2. 科学研究費補助金報告書 (医学部)

MEL1S-EVI1遺伝子群による白血病発症機構の検討

http://hdl.handle.net/10458/4170
http://hdl.handle.net/10458/4170
59816fdc-a128-412d-84a2-0bb4f11a7678
名前 / ファイル ライセンス アクション
18591075-1.pdf 18591075-1.pdf (21.6 kB)
18591075-2.pdf 18591075-2.pdf (3.4 MB)
Item type 報告書 / Research Paper(1)
公開日 2012-11-08
タイトル
タイトル MEL1S-EVI1遺伝子群による白血病発症機構の検討
言語 ja
タイトル
タイトル analysis of leukemogenesis by MELS in MEL-EVI1 gene family
言語 en
言語
言語 jpn
キーワード
言語 ja
主題Scheme Other
主題 白血病, t(1;3)転座, 発現制御, 発症機構
キーワード
言語 en
主題Scheme Other
主題 leukemogenesis, t(1 : 3) translocation, MEL1 (PRDM16), GATA-2 gene regulation
資源タイプ
資源タイプ識別子 http://purl.org/coar/resource_type/c_18ws
資源タイプ research report
研究代表者 西片, 一朗

× 西片, 一朗

WEKO 16326

ja 西片, 一朗

ja-Kana ニシカタ, イチロウ

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抄録
内容記述タイプ Abstract
内容記述 1.t(1;3)転座を有する白血病の責任遺伝子MEL1には未だ不明な点が多い(Mochizuki,2000;Nishikata,2003)。これまでの解析から、MEL1SはCtBPの有無に関わらずHDAC群と相互作用すること、少なくとも一部のHDACはCtBPと相互作用しないことから、MEL1SとHDACの相互作用にはCtBPに替わる新たな因子の関与が示唆され、探索中である。G9Aは転写抑制に関与するメチル化転移酵素で、MEL1が属するPRDMのPRDI-BF1やPRISMとの相互作用が最近報告され、実際にRT-PCR法によりL-G3細胞での発現が確認された。免疫沈降WA法による解析から、MEL1SはG9Aと反応し、CtBP存在下で相互作用はさらに強まったが、CtBP非結合型変異体ASではほとんど反応を認めなかったことから、少なくとも、L-G3細胞での分化誘導阻止に関係する因子ではないことが示唆された。 2.転写因子としての機能を明らかにするため、病態的、構造的、機能的に酷似したEVI1の標的遺伝子GATA-2ISに関するプロモーターアッセイ(Yuasa,2005)を用い、遺伝子産物MEL1SおよびASについて調べた。293TやCOS7、HeLa、CHO細胞の場合、MEL1Sは弱い転写抑制(^~30%)を示すが、ASではほとんど効果が無かった。L-G3の場合、MEL1Sが強い抑制(^~80%)を示し、ASでも効果を認めた(^~45%)。両蛋白質を安定発現させたL-G3細胞でGCSFによる分化誘導が阻止され、これをTSA添加で解除できた(課題番号16590950)ことから、HDAC群のリクルートを介してMEL1SがGATA-2の転写を抑制することがL-G3細胞での分化誘導阻止に関係することが想起されるが、関与する他の因子とその機構については更なる検討が必要である。
言語 ja
抄録
内容記述タイプ Abstract
内容記述 The MDS1/EVI1-like gene 1 (MEL1) was identified as transcriptional regulator that was the causative factor in pathogenesis of the t (1 ; 3) (p36 ; q21)-positive acute myeloid leukemia. However, the molecular basis of their transcriptional functions has remained elusive. Recently, we have shown that the ecotropic virus integration site-1 (EVI1) binds to its DNA consensus sequence located around 6-7 kb upstream region of the GATA-2 IS exon and up-regulates the expression of GATA-2 gene in EML-C1, a murine multipotent progenitor cell line (Yuasa, et. al., 2005). In contrast, Overexpression of MEL1S, PR domain-defective short form in L-G3, a IL-3-dependent murine myeloid cell line, blocks G-CSF-induced myeloid differentiation and down-regulate the expression of GATA-2 gene. To determine whether the binding of MEL1S to CtBP is required for action of MEL1S in GATA-2 gene regulation, We created CtBP-binding-deficient mutant of MEL1S (PFAST/PLASS).With the reporter gene containing 0~7 kb upstream region of the GATA-2 IS exon, This wild-type and the mutant of MELlS were ectopically expressed in L-G3 cells as above and 293T, HeLa, COS7, CHO cells, authentic fibroblast cell lines, respectively. When wild-type and the mutant of MEL1S was transiently expressed in L-G3 cells, wild-type MEL1S significantly reduced the activity of GATA-2 IS promoter by 70%, but the repression was greatly reduced in cells expressing mutant MELlS (40% reduction). By the other hand, the activity of GATA-2 IS promoter was not suppressed by the mutant MEL1S that does not bind CtBP in fibroblast cells tested, when wild-type MEL1S slightly reduced by 30%. These findings highlight the relationship between the expression of GATA-2 gene regulated by MEL1S and the interaction of MEL1S and HDAC and how these factors affect the gene expression and leukemogenesis of MEL1S in leukemia cells.
内容記述
内容記述タイプ Other
内容記述 平成18年度~平成19年度 科学研究費補助金
(基盤研究(C))
研究成果報告書
言語 ja
著者版フラグ
出版タイプ VoR
出版タイプResource http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
目次情報
ja
p1:はしがき
p2:研究組織、交付決定額、研究発表
pp.3-8: 本文
pp.8-9: まとめ、今後の展開
pp.9-11:参考文献
pp.12-23:図版
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Ver.4 2023-07-30 08:39:29.182153
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Ver.2 2023-07-30 00:21:13.154639
Ver.1 2023-05-15 12:31:04.090026
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