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小胞体機能異常による神経細胞死の分子メカニズム解明とその制御法開発
http://hdl.handle.net/10458/2368
http://hdl.handle.net/10458/2368b094a48d-de82-4ab6-b2b4-09d582afa9f8
| 名前 / ファイル | ライセンス | アクション |
|---|---|---|
H-1_imaizumi-kaken-14208093.pdf (663.2 kB)
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| Item type | 報告書 / Research Paper(1) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 公開日 | 2009-10-15 | |||||
| タイトル | ||||||
| タイトル | 小胞体機能異常による神経細胞死の分子メカニズム解明とその制御法開発 | |||||
| 言語 | ja | |||||
| タイトル | ||||||
| タイトル | Molecular mechanisms of neuronal death induced by endoplasmic reticulum stress | |||||
| 言語 | en | |||||
| 言語 | ||||||
| 言語 | jpn | |||||
| キーワード | ||||||
| 言語 | ja | |||||
| 主題Scheme | Other | |||||
| 主題 | 小胞体ストレス, OASIS, 神経変性疾患, 転写因子, 神経細胞死, オートファジー, カスペース12, カスペース, 細胞死 | |||||
| キーワード | ||||||
| 言語 | en | |||||
| 主題Scheme | Other | |||||
| 主題 | Neuronal death, Autophagy, Neurodegenerative disorder, Transcription factor, Endoplasmic reticulum stress | |||||
| 資源タイプ | ||||||
| 資源タイプ識別子 | http://purl.org/coar/resource_type/c_18ws | |||||
| 資源タイプ | research report | |||||
| 研究代表者 |
今泉, 和則
× 今泉, 和則 |
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| 抄録 | ||||||
| 内容記述タイプ | Abstract | |||||
| 内容記述 | アルツハイマー病や脳虚血などで見られる神経細胞死は小胞体ストレスと密接に関わることが明らかにされてきている。本研究課題では、小胞体ストレスによって誘導される細胞死を人為的に制御する戦略開発を最終目標に、小胞体ストレス応答およびアポトーシスに至る経路の全貌解明を目指した。主な研究成果を以下に示す。 1.新規小胞体ストレスセンサーOASISの同定に成功した。OASISタンパク質は、1)小胞体ストレスの際に脳内のアストロサイトで機能すること、2)異常タンパク質の蓄積を感知し、シグナルを細胞質や核内に伝達するストレストランスジューサーの機能を有すること、3)核に移行したOASISは転写因子として小胞体分子シャペロンBiPの発現を誘導すること、4)小胞体ストレスからの細胞死を抑制することなどを明らかにした。本研究成果から、OASISはアストロサイトのストレス抵抗性を生む分子であることが明らかになり、本遺伝子を神経細胞内で活性化できれば神経変性疾患でみられる神経細胞死から救済する新しい戦略開発にもつなげられると期待される。 2.小胞体からの細胞死シグナルを解析した。1)小胞体ストレス特異的に活性化されるヒトカスペース4の同定に成功し、小胞体ストレスによる細胞死に本分子が必須であることを明らかにした。2)小胞体ストレスにより、IRE1にTRAF2およびカスペース12(ヒトカスペース4)がリクルートされることでカスペース12の自己切断が起こり、細胞死シグナルが賦活化することが明らかになった。 3.新たな小胞体ストレス応答分子(MDG1/ERdj4、RanBPM、BBF2、AIbZIPなど)の同定に成功し、それぞれの機能を解析した。 4.小胞体ストレス時の異常タンパク質分解にオートファジーが関連することを明らかにした。以上の成果は、小胞体ストレスから生じる細胞死を抑制するための戦略開発に重要である。今後は各分子の活性化機構の詳細を明らかにすることで、神経変性疾患の先駆的な治療法に結び付けていくことが望まれる。 \nTo study the molecular mechanisms underlying the endoplasmic reticulum(ER) stress response, we screened genes whose expression was induced during ER stress. We identified MDG1/ERdj4, a member of the DnaJ protein family, and OASIS, a member of CREB/ATF family. From the biological analyses, we demonstrated that MDG1/ERdj4 plays roles in stabilizing GRP78/BiP binding to unfolded substrate proteins in a J domain-dependent manner and preventing the accumulation of unfolded proteins in the ER. OASIS is cleaved at the membrane in response to ER stress and its cleaved N-terminal cytoplasmic domain, which contains the bZIP domain, translocates into the nucleus, and then activates transcription of target genes via direct binding to the ER stress responsive element 3, the ATF6 site and the cyclic AMP responsive element(CRE). Intriguingly, OASIS is induced at the transcriptional level during ER stress specifically in astrocytes of the central nervous system. These results reveal pivotal roles for OASIS in modulation of the astrocyte-specific unfolded protein response ; with possibilities that cell type-specific UPR signaling also exists in other cells. |
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| 言語 | ja | |||||
| 内容記述 | ||||||
| 内容記述タイプ | Other | |||||
| 内容記述 | 平成14年度～16年度科学研究費補助金 (基盤研究(A)(2)) 研究成果報告書 |
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| 言語 | ja | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1038/ncb1213 | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1038/ncb1213 | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1111/j.1471-4159.2004.02798.x | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1111/j.1471-4159.2004.02798.x | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5101-03.2004 | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5101-03.2004 | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200310015 | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200310015 | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1016/j.jchemneu.2003.12.004 | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1016/j.jchemneu.2003.12.004 | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1016/j.molbrainres.2004.05.019 | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1016/j.molbrainres.2004.05.019 | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2003.12.080 | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2003.12.080 | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1016/j.neuint.2004.01.003 | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1016/j.neuint.2004.01.003 | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M209271200 | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M209271200 | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2443.2003.00625.x | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2443.2003.00625.x | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M200851200 | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M200851200 | |||||
| 関連サイト | ||||||
| 識別子タイプ | DOI | |||||
| 関連識別子 | http://dx.doi.org/10.1016/S0006-291X(02)00859-8 | |||||
| 関連名称 | http://dx.doi.org/10.1016/S0006-291X(02)00859-8 | |||||
| 著者版フラグ | ||||||
| 出版タイプ | VoR | |||||
| 出版タイプResource | http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85 | |||||
| 目次情報 | ||||||
| ja | ||||||
| ○はしがき ○研究組織 ○交付決定額(配分額) 1. 研究の背景および目的 2. 研究内容 3. 研究成果、考察、展望 4.研究発表 1)論文 2)学会発表 3)研究成果による工業所有権の出願・取得状況 \n主要論文 ○Kondo, S., Murakami, T., Tatsumi, K., Ogata, M., Kanemoto, S., Otori, K., et al. (2005). OASIS, a CREB/ATF-family member, modulates UPR signalling in astrocytes. Nature Cell Biology, 7(2),186-194 http://dx.doi.org/10.1038/ncb1213 ○Higashide, S., Morikawa, K., Okumura, M., Kondo, S., Ogata, M., Murakami, T., et al. (2004). Identification of regulatory cis-acting elements for alternative splicing of presenilin 2 exon 5 under hypoxic stress conditions. Journal of Neurochemistry, 91(5),1191-1198 http://dx.doi.org/10.1111/j.1471-4159.2004.02798.x ○Imaizumi, K., Benito, A., Kiryu-Seo, S., Gonzalez, V., Inohara, N., Leiberman, A. P., et al. (2004). Critical role for DP5/Harakiri, a bcl-2 homology domain 3-only bcl-2 family member, in axotomy-induced neuronal cell death. Journal of Neuroscience, 24(15),3721-3725 http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5101-03.2004 ○Hitomi, J., Katayama, T., Eguchi, Y., Kudo, T., Taniguchi, M., Koyama, Y., et al. (2004). Involvement of caspase-4 in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and Aβ-induced cell death. Journal of Cell Biology, 165(3),347-356 http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200310015 ○Katayama, T., Imaizumi, K., Manabe, T., Hitomi, J., Kudo, T., & Tohyama, M. (2004). Induction of neuronal death by ER stress in alzheimer's disease. Journal of Chemical Neuroanatomy, 28(1-2),67-78 http://dx.doi.org/10.1016/j.jchemneu.2003.12.004 ○Smith, M. J., Sharples, R. A., Evin, G., McLean, C. A., Dean, B., Pavey, G., et al. (2004). Expression of truncated presenilin 2 splice variant in alzheimer's disease, bipolar disorder, and schizophrenia brain cortex. Molecular Brain Research, 127(1-2),128-135 http://dx.doi.org/10.1016/j.molbrainres.2004.05.019 ○Hitomi, J., Katayama, T., Taniguchi, M., Honda, A., Imaizumi, K., & Tohyama, M. (2004). Apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress depends on activation of caspase-3 via caspase-12. Neuroscience Letters, 357(2),127-130 http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2003.12.080 ○Oono, K., Yoneda, T., Manabe, T., Yamagishi, S., Matsuda, S., Hitomi, J., et al. (2004). JAB1 participates in unfolded protein responses by association and dissociation with IRE1. Neurochemistry International, 45(5), 765-772 http://dx.doi.org/10.1016/j.neuint.2004.01.003 ○Miyaso, H., Okumura, M., Kondo, S., Higashide, S., Miyajima, H., & Imaizumi, K. (2003). An intronic splicing enhancer element in survival motor neuron (SMN) pre-mRNA. Journal of Biological Chemistry, 278(18),15825-15831 http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M209271200 ○Kurisu, J., Honma, A., Miyajima, H., Kondo, S., Okumura, M., & Imaizumi, K. (2003). MDG1/ERdj4, an ER-resident DnaJ family member, suppresses cell death induced by ER stress. Genes to Cells, 8(2),189-192 http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2443.2003.00625.x ○Miyajima, H., Miyaso, H., Okumura, M., Kurisu, J., & Imaizumi, K. (2002). Identification of a cis-acting element for the regulation of SMN exon 7 splicing. Journal of Biological Chemistry, 277(26),23271-23277 http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M200851200 ○Yasuda, Y., Kudo, T., Katayama, T., Imaizumi, K., Yatera, M., Okochi, M., et al. (2002). FAD-linked presenilin-1 mutants impede translation regulation under ER stress. Biochemical and Biophysical Research Communications, 296(2),313-318 http://dx.doi.org/10.1016/S0006-291X(02)00859-8 |
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