異常タンパク質排除による骨粗鬆症の治療戦略開発

今泉, 和則; イマイズミ, カズノリ

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異常タンパク質排除による骨粗鬆症の治療戦略開発

http://hdl.handle.net/10458/2950

名前 / ファイル	ライセンス	アクション
imaizumi-taisha-vol.36-2009.pdf (1.0 MB)

Item type

報告書 / Research Paper(1)

公開日

2010-07-13

タイトル

異常タンパク質排除による骨粗鬆症の治療戦略開発

言語

タイトル

Development of therapeutic strategies for osteoporosis by regulating the protein quality control in the endoplasmic reticulum of osteoblasts

言語

jpn

資源タイプ

資源タイプ識別子

http://purl.org/coar/resource_type/c_18ws

資源タイプ

research report

研究代表者

今泉, 和則

WEKO 8738

ja	今泉, 和則
ja-Kana	イマイズミ, カズノリ

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抄録

内容記述タイプ

Abstract

内容記述

骨粗鬆症はわが国で約1000万人の罹患が推定されており,高齢化とともにその数は今後更に増加する.しかし,本質的な病態解明には行き着いておらず根本治療法はいまだ開発されていない.本研究では骨芽細胞におけるタンパク質品質管理障害の視点に立った骨粗鬆症モデル動物(OASIS遺伝子ノックアウトマウス)の開発及び解析と,骨基質分泌を正常化させる小胞体分子シャペロン誘導剤(BIX)の薬効解析を両輪にして骨粗鬆症治療戦略の開発とその臨床応用を目指した.
1)骨粗鬆症モデルマウスの樹立とその病態形成メカニズムの解析
昨年度までに報告したように,小胞体ストレスセンサーOASIS欠損マウスは骨基質の著明な減少を伴う骨粗鬆症を呈する.今年度はこのマウスのモデル動物としての有用性を検討する目的で,既に市販されている骨粗鬆症治療薬ビスフォスフォネートを投与した際の骨病変治療効果について詳細に解析した.その結果,骨基質のメジャーコンポーネントである1型コラーゲンの産生量を増加させ,骨密度の有意な改善効果示すことが明らかになった.この結果は,本マウスが骨粗鬆症治療薬の開発に応用できるモデル動物であることを強く示唆するものである.
2)ヒト骨粗鬆症患者サンプルの解析
骨粗鬆症患者の骨サンプルにおいてOASIS及び小胞体関連遺伝子の発現が低下していることが明らかになった.更にOASIS遺伝子の多型解析の結果,骨粗鬆症との弱い相関が認められた.以上の結果は,OASIS遺伝子そのものあるいは小胞体ストレス応答が骨粗鬆症発症に深く係わることを示唆するものである.
3)小胞体分子シャペロン誘導剤BIX(BiP Inducer X)の薬効解析
我々が開発した低分子化合物BIXは,骨芽細胞による骨基質分泌を促進させる効果を有する.今年度は骨粗鬆症モデル動物として一般的に用いられる卵巣摘出マウスにBIXを投与したときの骨租鬆症治療効果について検討した.BIXを10mg/kgの濃度で4週間連続経口投与した後,骨密度の計測と病理組織学的検査を行った.BIXを投与した群では,溶媒を投与したマウスに比べ骨密度が有意に増加し,卵巣を摘出しなかったシャムオペレーション群に近い骨密度にまで回復した.更に病理組織学的検査では,大腿骨の皮質骨及び海綿骨とも厚みを増し,エオジンの染色性の亢進,つまり1型コラーゲン量の増加が確認できた.以上より,化合物BIXはモデル動物の骨病変を改善できる効果を有することが証明できた.

言語

著者版フラグ

出版タイプ

VoR

出版タイプResource

http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85

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