異常タンパク質排除による骨粗鬆症の治療戦略開発

今泉, 和則; イマイズミ, カズノリ

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異常タンパク質排除による骨粗鬆症の治療戦略開発

http://hdl.handle.net/10458/2471

名前 / ファイル	ライセンス	アクション
imaizumi-taisha-vol.35-2008.pdf (995.6 kB)

Item type

報告書 / Research Paper(1)

公開日

2009-11-06

タイトル

異常タンパク質排除による骨粗鬆症の治療戦略開発

言語

タイトル

Development of therapeutic strategies for osteoporosis by regulating the protein quality control in the endoplasmic reticulum of osteoblasts

言語

jpn

資源タイプ

資源タイプ識別子

http://purl.org/coar/resource_type/c_18ws

資源タイプ

research report

研究代表者

今泉, 和則

WEKO 8738

ja	今泉, 和則
ja-Kana	イマイズミ, カズノリ

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抄録

内容記述タイプ

Abstract

内容記述

骨粗鬆症患者数は約1000万人と推定されている. しかし病態発症機序に不明な点が多く根本治療薬の開発に至っていない.我々は異常タンパク質の排除機構の障害,つまり小胞体ストレスが骨粗鬆症の発症に密接に関連する可能性を見いだした.本研究では小胞体ストレスセンサーOASIS欠損マウスの骨病変形成機序解明と小胞体分子シャペロン誘導剤BIXによる骨形成促進効果の検討を中心に研究を行った.
1)小胞体ストレスセンサーOASIS欠損マウスの骨病変形成機序解明
前年度報告したように小胞体ストレスセンサーOASIS遺伝子欠損マウスはヒト骨粗鬆症に極めて類似した骨病変を形成する.病変形成の分子メカニズムを解明するため,転写因子であるOASISのターゲットを探索した.その結果,OASISは骨の主要コンポーネントである1型コラーゲンの転写を誘導することを見いだした.またこのOASISの機能発現には骨形成を促すbone morphogenetic protein (BMP2) による小胞体ストレスが引き金になっていることも明らかになった.以上の結果は,骨形成の際に生理学的小胞体ストレスが起こり,この小胞体ストレスを介してOASISが活性化し骨形成を更に促進している可能性を示唆する.
2)小胞体分子シャペロン誘導剤BIX(BiP lnducer X)による骨形成促進効果の検討
化合物BIXは小胞体分子シャペロンBiPを誘導することで骨芽細胞のタンパク質分泌を亢進させることを昨年度までに明らかにしてきた.今年度はマウスに化合物BIXを投与し, in vivo での分子シャペロンBiP誘導効果と,卵巣摘出骨粗鬆症モデルマウスを用いて化合物BIXの骨粗鬆症改善効果について検討した.正常マウスに10,30,及び100mg/kgの濃度でBIXを単回経口投し,24時間後に骨組織を摘出してリアルタイムPCRにより分子シャペロンBiPの発現レベルを調べた.その結果,30mg/kgで約1.3倍程度BiP mRNAの発現上昇が観察され,10及び100mg/kgでも弱い発現上昇効果があることがわかった.次に骨粗鬆症モデルとして汎用される卵巣摘出マウスに8週間にわたり30mg/kgを1日1回あるいは2回経口投与し,骨病変の改善効果について検討した.その結果,化合物BIXの投与により,大腿骨骨重量及び脛骨骨密度が薬物を投与しなかった群に比べ明らかに増加し,骨病変の軽減効果がみられた.昨年の in vitro の実験と今年度の in vivo での実験を総合して化合物BIXが骨粗鬆症治療薬として有効であることが明らかになった.

言語

著者版フラグ

出版タイプ

VoR

出版タイプResource

http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85

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