異常タンパク質排除による骨粗鬆症の治療戦略開発

今泉, 和則; イマイズミ, カズノリ

WEKO3

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アイテム

異常タンパク質排除による骨粗鬆症の治療戦略開発

http://hdl.handle.net/10458/2470

名前 / ファイル	ライセンス	アクション
imaizumi-taisha-vol.34-2007.pdf (1.5 MB)

Item type

報告書 / Research Paper(1)

公開日

2009-11-06

タイトル

異常タンパク質排除による骨粗鬆症の治療戦略開発

言語

タイトル

Development of therapeutic strategies for osteoporosis by regulating the protein quality control in the endoplasmic reticulum of osteoblasts

言語

jpn

資源タイプ

資源タイプ識別子

http://purl.org/coar/resource_type/c_18ws

資源タイプ

research report

研究代表者

今泉, 和則

WEKO 8738

ja	今泉, 和則
ja-Kana	イマイズミ, カズノリ

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抄録

内容記述タイプ

Abstract

内容記述

骨粗鬆症患者数は約1000万人と推定されている.しかし病態発症機序に不明な点が多く根本治療薬の開発に至っていない.我々は異常タンパク質の排除機構の障害,つまり小胞体ストレスが骨粗鬆症の発症に密接に関連する可能性を見いだした.本研究では1)骨粗鬆症モデルマウスの確立,2)小胞体分子シャペロン誘導剤BIXの薬効評価と作用機序の解明を目指した.
1)骨粗鬆症モデルマウスの確立
小胞体ストレスセンサーOASIS遺伝子欠損マウスを作製し,病態解析を実施した結果,全身の骨形成異常が観察された.野生型マウス及びOASIS欠損マウスのX線解析を行ったところ,OASIS欠損マウスでは野生型マウスに比べ骨基質が菲薄化し,時に骨折像が観察された.全身の骨組織を採取し,ヘマトキシリン･エオジン(HE)染色後光学顕微鏡で観察した.その結果,全身の骨組織において骨基質の減少及び骨梁の菲薄化が観察され,特に海綿骨でその傾向が強くみられた.以上の病変はヒト骨粗鬆症に極めて類似していた.
次にマウス脛骨の電子顕微鏡解析を実施した.OASIS欠損マウスでは骨芽細胞の粗面小胞体内腔が異常に拡張し,中に中程度の電子密度を有する物質が大量に貯留していた.野生型マウスの骨芽細胞では粗面小胞体は発達しているものの,内腔の異常な拡張は観察されなかった.骨細胞,破骨細胞及び軟骨細胞には野生型とOASIS欠損マウスの間に異なった所見は観察されなかった.以上の結果からOASIS欠損マウスでは骨基質分泌異常が生じ骨形成不全につながるものと考えられた.
2)小胞体分子シャペロン誘導剤BIX(BiP Inducer X)の薬効解析
小胞体ストレス誘導性細胞死を救済する化合物BIXの作用機序の解析を行った.BIXを培養細胞の培養上清に加え,12時間後にトータルRNAを抽出しノーザンブロッティングで小胞体分子シャペロンBiP mRNAの発現を検討した.その結果,BIXの濃度依存的にBiP mRNAの発現上昇が認められた.BiP以外の小胞体ストレス関連遺伝子についてはBIX投与による発現変動は観察されなかった.このことから,BIXは小胞体ストレスを誘発することなく,小胞体分子シャペロンBiPのみを特異的に発現上昇させることが明らかになった.更に骨芽細胞の培養上清にBIXを投与し,培養上清中に分泌される骨基質成分を測定した結果,BIXは骨基質の分泌を促進することがわかった.
以上の研究成果により,OASIS欠損マウスが骨粗鬆症と極めて類似する骨病変を形成することが明らかとなり,骨粗鬆症モデルマウスとしての有用性が強く示唆された.化合物BIXの薬効評価に関しては作用機序の解明と培養細胞への効果が確認できた.今後はモデルマウスに化合物BIXを投与して骨病変の軽減効果について解析する.

言語

著者版フラグ

出版タイプ

VoR

出版タイプResource

http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85

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